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来自双抗的疗效挑战,压力给到CAR-T玩家

2022-11-09 09:32 来源:未知     

图片来源@视觉中国

  文|氨基观察

  谁能成为挑战者?这曾是CAR-T技术的一大悬念。

  但如今,谜底或许快要浮出水面。众多双抗领域的实力选手,正在尝试给出答案。

  比如,Affime公司的AFM13双抗与NK细胞的联合疗法,展现了足够惊艳的效果:客观缓解率100%,完全缓解率70.8%。

  若AFM13双抗联合疗法的早期数据,能够保持到最后并成功上岸,足以与CAR-T/NK细胞疗法正面交锋。

  面对势头越来越猛的双抗选手,“如何对垒”无疑是所有CAR-T玩家要思考的问题。

  虽然双方的竞争刚刚开始,鹿死谁手不得而知。但CAR-T疗法与双抗之争,指向的一个残酷事实是:

  技术大航海时代,任何一个“王朝”更替的速度,可能没有最快,只有更快。

  01 来自双抗的疗效挑战

  从问世起,CAR-T疗法就和“强效”这个关键词紧紧绑在了一起。

  无论是接受CAR-T疗法治疗、无癌生存十年的小女孩艾米莉,还是传奇生物CAR-T疗法超90%客观缓解率的案例,都在证明这一事实。

  但是,或许连CAR-T研发企业自己都没有想到,挑战者会来的这么快。

  今年以来,血液瘤领域多款双抗上市与CAR-T疗法抢食空间。并且,已有双抗的疗效显露出超越CAR-T技术的潜力。

  最新的CAR-T疗法挑战者,是来自Affimed公司的AFM13双抗。这是一款先天细胞衔接蛋白,靶向CD30/CD16。

  这样设计有什么好处呢?这就要从自然杀伤细胞(NK细胞)说起了。从名字不难推测,NK细胞应该是个狠角色,它是肿瘤和病毒的天生杀手。

  不过,对于癌症患者来说,由于抑制性受体上调、CD16的表达丧失等多种原因,NK细胞杀伤能力被削弱,给了癌细胞可趁之机。AFM13双抗正是为了解决这一问题。

  AFM13的一只手,是NK细胞表面的Fc受体CD16,它可以结合患者自身的NK细胞;另一边,AFM13的另一只手能够与淋巴瘤表面的CD30抗原结合。

  这样,AFM13就将肿瘤抓到了NK细胞面前,使得NK细胞直接手刃入侵者。

  AFM13一个人的战斗力并不强:其针对T细胞淋巴瘤(TCL)患者的客观缓解率仅有42%。但是,当其与NK细胞疗法联合后,事情就不一样了。

  11月3日,Affimed更新了AFM13+NK细胞联合疗法,在CD30+霍奇金淋巴瘤/非霍奇金淋巴瘤患者中的1/2期临床试验数据。

  结果显示,在接受该疗法最高剂量治疗的24名患者中,客观缓解率达到100%,完全缓解率达到高达70.8%。

  也就是说,所有的患者接受这一联合疗法都有效果。要知道,这些患者此前接受过平均6种前期治疗。针对无药可救的患者群体,该联合疗法依然能够取得这样的结果,效果可谓相当不错。

  这一效果已然超越CAR-T疗法。吉利德的 CAR-T细胞疗法Yescarta,在治疗复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者的二期临床中,总缓解率为92%,完全缓解率为75%。

  虽然二者并非头对头临床试验,且针对的患者群体也不一致,但从纸面数据来看,该联合疗法有着和CAR-T疗法一战的潜力。

  02 正在暴露的两大劣势

  当然了,疗效只是一方面。或许会有人发出这样的疑惑:AFM13+NK联合疗法的副作用如何?

  有这样的疑问并不奇怪,毕竟作为细胞疗法的鼻祖,CAR-T疗法没少因为安全性问题翻车。

  回顾CAR-T研发史, Cellectis、Juno等巨头都出现过临床患者死亡的案例。虽然目前已有多款CAR-T疗法上市,但该技术的安全问题并没有烟消云散。

  具体来说,细胞因子释放综合征(CRS)、神经毒性等副作用都是CAR-T治疗中的常见副作用。

  比如,在CAR-T疗法Yescarta治疗非霍奇金淋巴瘤患者的临床试验中,就有90%的患者出现了CRS,3级以上CRS的比例为9%,神经毒性出现率为78%。要知道,严重的CRS可是会危及生命的。

  那么,双抗搭配NK细胞疗法的组合能否幸免于难呢?

  根据现有临床数据来看,AFM13联合NK细胞疗法表现出了较高的安全性,甚至优于CAR-T细胞疗法。

  结果显示,在输注AFM13-NK后患者没有输液相关反应,单独输注 AFM13后只出现了一次三级输液相关反应。

  除此之外,像CAR-T疗法中会出现的细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征或移植物抗宿主病病例,均未在该联合疗法治疗过程中出现。

  不过,安全性不是AFM13双抗的唯一卖点,AFM13双抗联合疗法最大优势在于,它是一种现货型疗法。

  众所周知,CAR-T疗法是一种需要为患者量身定制的个性化疗法,制备时间至少需要六到七周。对于肿瘤患者来说,疾病每天都在进展,并非所有患者都有时间等待CAR-T的生产完成。

  而AFM13双抗联合疗法,不仅双抗可以批量制备,NK细胞也可以。与CAR-T所使用的T细胞不同,NK细胞不表达抗原特异性受体来识别靶细胞,所以不会引起免疫排斥反应,能成为通用型产品。

  综合来看,在疗效接近的情况下,若这组双抗疗法与CAR-T疗法正面对垒,胜算俨然不小。

  03 压力给到CAR-T玩家

  虽然,AFM13双抗联合疗法,不会和现有CAR-T疗法正面对垒,但并不意味着未来其它双抗和CAR-T疗法不会直接交锋。

  从适应症上看,双抗和CAR-T疗法的重合率相当高。

  6月,罗氏的CD3/CD20双抗Lunsumio获批上市,瞄准的适应症是滤泡性淋巴瘤患者,而此前吉利德的CAR-T产品Yescarta同样用于这一适应症。

  11月,强生的BCMA/CD3双抗Teclistamab获批上市,适应症同CAR-T产品Carvykti一样是末线治疗多发性骨髓瘤。

  这两款双抗的效果都不及CAR-T,但是在安全性和便利性上,它们都有着更好的表现。

  如今,随着AFM13-NK疗法展现出超强的效果,或许预示着:双抗有能力在疗效层面冲击CAR-T疗法。潜在挑战者包括众多国内选手,比如普米斯生物、岸迈生物、百济神州、信达生物、同润生物、爱思迈、齐鲁制药、凡恩世、友芝友、健能隆、康宁杰瑞、时迈药业等。

  在这种情况下,未来CAR-T疗法要靠什么和双抗对垒?这个问题或许是所有CAR-T玩家们必须要去思考的,包括北恒生物、科济药业、传奇生物、药明巨诺、恒润达生、邦耀生物、驯鹿医疗、爱康德生物等众多国内CAR-T研发企业,

  如果CAR-T产品们不走出舒适圈,总是围绕着成熟、热门靶点研发,围绕着血液瘤适应症开发,那么未来的想象空间可能很快就被后来者瓜分市场。

  当然,对于CAR-T玩家来说,解决办法也有,要么从适应症出发,突破血液瘤的桎梏,去到适应症更加广阔的实体瘤领域;要么开发通用型CAR-T,打破便利性的困扰。

  对于CAR-T玩家来说,想要在这场突围赛中活到最后,唯有去做难而正确的路径。

  当然,这不仅是CAR-T技术遇到的问题。如今的生物科技行业,正处在一个变革快时代。其它前沿技术,可能也会在意想不到的节点,面临后来者的挑战。

  在创新领域,注定没有永恒的王者。

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